Le premier édifice de 1100, devenu l’église et le couvent de St Marc en 1299, entra sous la protection des Médicis au début du XVè siècle, lorsque Cosme Le Grand en fit un lieu privilégié pour ses retraites spirituelles. L’église était passée quelques années plus tòt sous l’Ordre Doménicain et Cosme chargea Michelozzo de la restructurer (1436-43) lequel réalisa également la belle sacristie et, pour le couvent, les splendides solutions architecturales du couloir menant aux cellules et à la bibliothèque.

Pendant ce temps, à partir de 1435, le couvent accueillit un frère peintre, dit Beato Angelico, originaire, tout comme Giotto, de Mugello et qui aurait laissé là ses meilleures oeuvres. Les "jardins" de St Marc devinrent un apendice de l’Académie humaniste florentine, un réfectoire où Cosme le Grand d’abord, puis Lorenzo Le Magnifique réunirent les plus grands intellectuels de l’époque. C’est là que frère Girolamo Savonarola prêcha et ce n’est pas un hasard si c’est justement dans cette église que sont enterrés Pico della Mirandola et Agnolo Poliziano, tous deux décédés en 1494, et dont on peut voir les tombes près du second autel à gauche.

L’église fut modifiée par Giambologna (Cappella Salviati) puis par Silvani deux siècles plus tard; son intérieur qui date du XVIè siècle, renferme une belle pale de Santi di Tito (St Thomas offrit son aide pour le Crucifix, premier autel à droite), la Conversation Sacrée de fra' Bartolomeo (1509, deuxième autel à droite). Sur l’autel principal se trouve un crucifix de Beato Angelico. La Madonna in Gloria de Pucci datant du XVIIè siècle, est peinte au centre du vaste plafond sculpté dessiné avec une seule nef,
La chapelle principale est décorée de fresques de Gherardi à la gloire de l’Ordre Doménicain (1717). A gauche, l’autel de Sant’Antonino contient le corps embaumé du Saint: la façade sobrement baroque, est de Giovacchino Pronti (1780). A droite se trouve l’entrée au musée de St Marc.